لوک واتسون، پسری کاملاً معمولی بود تا اینکه روز تولد ده سالگیاش به یک گرگنما تبدیل شد و پس از ماجرایی، گروه ا.ا.م.غ.ع (انجمن اسکان موجودات غیرعادی) او را به همراه خانوادهاش به خیابان جیغ فرستاد؛ جایی که محل زندگی اشباح، هیولاها، زامبیها و دیگر موجودات غیرطبیعی بود.
لوک خیلی زود با کلئو فار (یک دختر مومیاییشده) و رسوس نگاتیو (پسر خونآشام همسایه بغلی) دوست شد و فهمید که خانم و آقای واتسون (پدر و مادرش) هیچوقت نمیتوانند با کابوس ترسشان از همسایهها کنار بیایند. پس تصمیم گرفت با کمک کتاب قدیمی «افسانهی خیابان جیغ» نوشتهی اسکیپ استون، شش یادگاری را پیدا کند که هر یک توسط یکی از پدران بنیانگذار برجای مانده بود. او فقط با کنار هم گذاشتن قدرت این یادگارها میتواند درِ خروجی خیابان جیغ را باز کند و پدر و مادرش را به خانه ببرد.
لوک تا حال چهار یادگار را پیدا کرده است. برای پیدا کردن یادگار بعدی، همراه رسوس و کلئو به ملاقات مشهورترین اسکلت خیابان جیغ میرود...